陈海戈医生的科普号

100例随机对照陈海戈 潘家骅 曹明 胡炯 薛蔚 周立新 刘东明 黄翼然*通讯作者：黄翼然 hyrrenji2@yahoo.com.cn摘 要目的：传统的顺行男性根治性全膀胱切除术由于处理前列腺尖部和膀胱侧韧带的困难常常导致术中大量出血。而且，因其处理尿道外括约肌不满意，在行原位新膀胱术的患者中容易导致尿失禁。我们尝试采用顺逆结合根治性全膀胱切除术，并与传统的单纯顺行根治性全膀胱切除术进行随机对照，评价其临床价值。对象与方法：随机选取2004年1月至2008年1月间100位男性浸润性膀胱癌患者，其中22名行顺逆结合根治性全膀胱切除＋Bricker术，28名患者行顺逆结合根治性全膀胱切除+Studer原位膀胱术；21名患者作为对照组行顺行根治性全膀胱切除＋Bricker术，29名患者作为对照组行顺行根治性全膀胱切除+Studer原位膀胱术。对比其术中大量出血概率、出血量、膀胱切除时间、勃起功能保存情况及术后并发症。对于行原位新膀胱术的患者对比其术后尿失禁情况。采用SPSS 10.0软件进行统计学分析。结果：在顺逆结合根治性全膀胱切除组，18%的患者术中出血大于400ml，而在对照组，44%的患者术中出血量大于400ml（P=0.030）。对于出血量大于400ml的31名患者，两组的平均出血量分别为1725ml和1350ml（P=0.478）。在顺逆结合根治性全膀胱切除术组，平均膀胱切除时间为3.07小时，而在对照组，平均膀胱切除时间为3.65小时（P=0.007）。两组中术前有勃起功能并能完成性交的患者分别为13人和16人，术后6个月顺逆结合全膀胱切除组15.38%(2/13)的患者保留勃起功能，而顺行全膀胱切除组12.5%（2/16）的患者保留勃起功能，P=0.617（Fish’s精确检验）。对于行Studer原位膀胱术的患者，顺逆结合全膀胱切除组术后3个月尿失禁发生率为3.57%，而顺行全膀胱切除组术后尿失禁发生率为27.58%，两者有统计学差异（P=0.025）。顺行全膀胱切除组中有一名患者出现真性尿失禁。两组均无术中肿瘤播散。结论：顺逆结合根治性全膀胱切除术在保证准确把握手术操作平面的同时有利于更清晰地处理膀胱侧韧带及前列腺尖部，完善保护尿道外括约肌，从而显著减少术中大量出血的概率，有效缩短手术时间，减少手术创伤，降低行原位新膀胱患者术后产生尿失禁的概率，更有利于患者的术后恢复。同时，亦更有利于避免术中肿瘤播散，减少术中直肠损伤风险，且不增加手术并发症，是一种安全有效的根治性膀胱切除方法。【关键词】 顺逆结合根治性全膀胱切除术 Studer原位膀胱术 出血量 手术时间A randomized comparison of antero-retrograde and anterograde male radical cystectomy in 100 casesChen Haige, Pan Jiahua, Cao Ming, Hu Jiong, Xue Wei, Zhou Lixin, Liu Dongming, Huang YiranCorresponding author: Huang Yiran hyrrenji2@yahoo.com.cn AbstractPurpose: For the radical cystectomy in male, the massive hemorrhage is the most important per-operative complication due to the difficulties of the treatment of the bladder lateral pedicles and the prostate apex. In addition, the treatment of the urethral external sphincter is not satisfactory in the anterograde approach which may complicate the urinary incontinence in the patients with neobladder. We tried to perform the radical cystectomy in an atero-retrograde approach instead of the classical anterograde approach in order to evaluate its clinical value. Method: From Jan 2004 to Jan 2008,100 patients with muscle invasive bladder cancer were included in this randomized study in which 22 patients were treated by antero-retrograde radical cystectomy+Bricker diversion, 28 patients were treated with antero-retrograde radical cystectomy+Studer neobladder, while 21 patients were treated with anterograde cystectomy+Bricker diversion and 29 patients were treated with anterograde cystectomy+Studer neobladder. The incidence rate of the massive hemorrhage, the blood loss, the bladder resection time, the erectile function and the post-operative complications rate were analyzed by SPSS 10.0. In addition, for the patients with cystectomy+Studer, the post-operative incontinence rate at 3 months was calculated with this software.Result: In antero-retrograde cystectomy group there were 18% of the patients with a blood loss more than 400ml while in the control group there were 44% respectively（P=0.030）. For the patients with a blood loss more than 400ml, the average blood loss was 1725ml and 1350ml（P=0.478）.The bladder resection time of the antero-retrograde approach was 3.07 hours while in the control group was 3.65 hours respectively（P=0.007）.There were 29 patients who had normal erection before the surgery, but 6 months after the procedure, the erectile function was conserved only in 2 of 13 patients in the antero-retrograde approach group and in 2 of 16 patients in anterograde approach group, P=0.617(Fish’s test). There was no difference between the two groups in the post-operative complications. For the radical cystectomy+Studer group, the incontinence rate in 3 months was 3.57% in antero-retrograde approach, while for the anterograde approach it was 27.58%, respectively. In both groups, there was no per-operative tumor dissemination. Conclusion: The antero-retrograde approach of radical cystectomy is a safe and reliable procedure which can reduce the blood loss and the operation time and will not increase the complications. For the patients with neobladder urine diversion, the antero-retrograde approach ensures lower incontinence risk.【Key words】Antero-retrograde radical cystectomy, cystectomy+studer, blood loss, bladder resection time根治性膀胱切除术是治疗浸润性膀胱肿瘤和高危浅表性膀胱肿瘤的标准手段[1]。在男性，根治性膀胱切除术必须整块切除膀胱、前列腺、精囊以及膀胱周围脂肪组织并同时进行髂血管淋巴结清扫，如果肿瘤累及尿道，还需进行尿道粘膜抽剥。目前，在浸润性膀胱肿瘤的治疗手段中，根治性膀胱切除术逐渐成为得到广泛认同的标准治疗方法，即使在高龄患者中，全膀胱切除术也是一种合理的选择[2]。传统的顺行根治性全膀胱切除术非直视下处理膀胱侧韧带和Denovillier’s间隙，加之控制阴茎背深静脉丛较晚，在离断膀胱侧韧带和处理前列腺部时出血较多，手术操作较困难，手术时间长且非直视下操作增加直肠损伤或肿瘤播散的危险。另外，对于需行原位新膀胱术的患者，顺行根治性全膀胱切除术对尿道外括约肌的暴露和保护较为困难，因此造成术后压力性尿失禁或真性尿失禁的风险更大。由此，我们随机选取了100位男性浸润性膀胱癌患者，尝试为其中22名患者施行了顺逆结合根治性全膀胱切除＋Bricker术，28位患者施行顺逆结合根治性全膀胱切除术+Studer原位膀胱术；并将另50位患者作为对照组为他们施行了顺行根治性全膀胱切除＋Bricker术或顺行根治性全膀胱切除术+Studer原位膀胱术，目的在于对比两者手术出血量、膀胱切除时间、手术并发症、性功能保存情况及原位新膀胱患者术后并发压力性尿失禁和真性尿失禁的情况，评估顺逆结合根治性全膀胱切除术的疗效。对象与方法1．对象：自2004年1月至2008年1月间，随机选取50位男性浸润性膀胱癌患者，平均年龄68岁（45~85岁），为其中22人施行顺逆结合根治性全膀胱切除＋Bricker术，28人施行顺逆结合根治性全膀胱切除＋Studer原位膀胱术，50名患者中共有13名患者术前有正常勃起功能且能顺利完成性交；同时随机选取50位男性浸润性膀胱癌患者作为对照组，平均年龄64岁（44~84岁）为其中21人施行了顺行根治性全膀胱切除＋Bricker术，另29人施行了顺行根治性全膀胱切除＋Studer原位膀胱术。50名患者中有16名患者术前有正常勃起功能且能顺利完成性交。所有患者均没有尿道累及。病理均为术前TURBT术证实。2．手术方法：取腹膜外途径。分离膀胱前间隙及膀胱两侧脂肪组织，暴露双侧髂血管，行双侧盆腔淋巴结清扫术，清扫范围包括髂总淋巴结、髂间淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结。在顺逆结合根治性膀胱切除组，我们在完成髂血管淋巴结清扫后首先游离精索，结扎并切断输精管。在髂总血管水平，贴后腹膜游离双侧输尿管，先后结扎并切断闭锁性脐动脉和膀胱上动脉，分离输尿管至输尿管膀胱连接处1cm切断双侧输尿管，内置输尿管导管引流尿液。沿双侧输精管层面向精囊方向分离，直至膀胱后壁精囊顶部。在分离过程中，同时分步顺行结扎并切断部分膀胱侧韧带至精囊顶部水平。至此，顺行步骤基本告一段落。接着暴露耻骨后间隙，推开前列腺前脂肪组织。在前列腺两侧靠近盆筋膜骨盆反折处锐性打开盆筋膜，并向耻骨前列腺韧带分离。结扎并切断耻骨前列腺韧带，完全暴露前列腺尖部。在前列腺靠近尖部八字缝扎一针控制阴茎背静脉浅支，同时以钛夹夹闭前列腺包膜表面的阴茎背静脉浅支，并在两者之间将其完全离断。继而八字缝扎走行于耻骨联合后的Santorini’s静脉丛，缝扎深度深及软骨膜，打结后留置该针，术中若出现耻骨后出血可继续连续缝扎。随后于耻骨后向前列腺尖部方向推开缝扎后的阴茎背静脉丛。游离前列腺两侧，钛夹止血。推开U字型包绕前列腺尖部的尿道外括约肌，向后牵拉膀胱及前列腺，充分暴露后尿道后环形切开尿道前壁，暴露手术开始时留置的尿管。以钳夹控制导尿管后在其远端切断，并将导尿管向后上方提起，以直角钳充分游离尿道后壁并切断。而后打开Denonvillier’s筋膜。牵拉导尿管，直视下在Denonvilliers’间隙内将前列腺与直肠前壁分离，直至双侧精囊水平。同时直视下逆行分离、分步结扎并切断前列腺侧韧带和膀胱侧韧带，在精囊顶部水平与顺行分离切断膀胱侧韧带处会合。向上延长切口，打开腹膜，切断脐尿管，整块移去膀胱、膀胱顶部腹膜返折以及前列腺精囊组织。进行尿流改道或新膀胱手术。3．统计方法：以SPSS 10.0软件统计分析两组患者的术中出血率、术中平均出血量、平均膀胱切除时间、术前有勃起功能的患者的术后性功能保留情况、Studer原位膀胱术后尿失禁发生率以及术后其他并发症发生率等情况。结果50位行顺逆结合根治性全膀胱切除术的患者平均年龄为 68岁，术后病理报告其中37名患者为高级别浸润性移行细胞癌，12名患者为低级别浸润性移行细胞癌，1名患者为高级别浸润性移行细胞癌伴部分印戒细胞癌。50位行顺行根治性全膀胱切除术的患者平均年龄为64岁，术后病理报告其中35名为高级别浸润性移行细胞癌，13名患者为低级别浸润性移行细胞癌，1名患者为膀胱腺癌，1名患者为高级别浸润性移行细胞癌伴部分鳞状细胞癌。在顺逆结合根治性全膀胱切除＋Bricker术组，有9名患者术中出血大于400ml，占总人数的18%，而在顺行根治性全膀胱切除组，50名患者中有22名患者术中出血量大于400ml，占44%。根据Pearson卡方检验X2＝4.695，P=0.03，两者差别有统计学意义（表1）。根据风险分析，逆行根治性膀胱切除术对顺行根治性膀胱切除术术中出血大于400ml的相对危险度为0.279。术中出血大于400ml人数术中出血小于400ml数总人数X2P逆行根治性全膀胱切除组941504.6950.03顺行根治性全膀胱切除组222850总人数3169100表1 术中大量出血概率对比（x2检验）对于出血量大于400ml的两组共31名患者，顺逆结合全膀胱切除术组和顺行全膀胱切除术组的平均出血量分别为1725ml和1350ml。两组间平均出血量差异无统计学意义。P=0.478在顺逆结合根治性全膀胱切除术组，其平均膀胱切除时间为3.07小时，而在行顺行根治性全膀胱切除术组，膀胱切除平均耗时为3.66小时，两者差异有统计学意义。P=0.007。两组中术前勃起功能完好并能顺利完成性交的患者分别为13人（顺逆结合根治性全膀胱切除组）和16人（顺行根治性全膀胱切除组）。术后6个月，在顺逆结合根治性全膀胱切除组，15.38%(2/13)的患者保留勃起功能；而在顺行根治性全膀胱切除组12.5%（2/16）的患者保留勃起功能，两者差异无统计学意义，P=0.617（Fish’s精确检验）（表2）。 表2 术后勃起功能保情况对比（Fish’s检验）术后保留勃起功能人数术后勃起功能丧失患者总人数Fisher’s精确检测顺逆结合根治性全膀胱切除组211130.617顺行根治性全膀胱切除组21416总人数42529况后勃起功能保留率况全膀胱切除术组，其n was conserved in group surgery, but after the procedure, 2 of 13 patients in the antero-retrograde approa对于全膀胱切除术后行Studer原位膀胱术的57名患者，在顺行全膀胱切除的29名患者中有7名患者术后三月仍有压力性尿失禁症状，每日使用3块尿布以上，一名患者出现真性尿失禁，需长期使用阴茎夹；在行顺逆结合全膀胱切除术的患者中，仅有1名患者术后三月仍有压力性尿失禁症状，没有患者出现真性尿失禁，Fisher’s精确检测显示两者具有显著差异（P=0.025）（表3）。 表3 根治性全膀胱切除+Studer术后3月尿失禁概率对比（Fisher’s检验）术后3月合并尿失禁患者人数术后3月无尿失禁患者人数总人数Fisher’s精确检测逆行根治性全膀胱切除＋Studer术组127280.025顺行根治性全膀胱切除＋Studer术组82129总人数94857关于术后并发症，在行顺逆结合根治性全膀胱切除+Bricker术的患者中，出现尿瘘3例，切口脂肪液化2例以及肠梗阻1例。而在顺行根治性全膀胱切除+Bricker术组中，同样有6名患者出现手术并发症，分别为尿瘘3例，切口液化2例及上消化道出血1例。对两组的术后并发症率进行卡方分析，无统计学差异（表4）。P=0.924。根据风险分析结果，顺逆结合根治性膀胱切除术对顺行根治性膀胱切除术出现术后并发症的相对危险度为0.938。 表4 根治性全膀胱切除＋Bricker术后并发症出现概率对比（x2检验）出现术后并发症人数未出现术后并发症人数总人数X2P逆行根治性全膀胱切除＋Bricker术组616220.090.924顺行根治性全膀胱切除＋Bricker术组61521总人数123143在行Studer原位膀胱术的患者中，顺逆结合全膀胱切除组的28名患者中，有9名患者出现术后短期并发症，其中切口脂肪液化2例、肠梗阻3例、拔除单J管后发热2例，尿瘘1例及拔除导尿后尿潴留1例；在顺行全膀胱切除的29例患者中，有7名患者出现术后短期并发症，分别为切口脂肪液化2例、肠梗阻2例、尿瘘2例，1名患者出现拔除导尿管后尿潴留，需自家间歇导尿。两者间无统计学差异。（表5） 表5 根治性全膀胱切除＋Studer术后并发症出现概率对比（x2检验）出现术后并发症人数未出现术后并发症人数总人数X2P逆行根治性全膀胱切除＋Studer术组919280.4520.510顺行根治性全膀胱切除＋Studer术组72229总人数164153讨论在本次研究所涉及的所有患者中，我们均采用腹膜外途径行根治性全膀胱切除术。传统的经腹腔根治性全膀胱切除术自手术开始即打开腹膜，虽能探察肝脏及肠系膜是否存在转移性病灶，但较长时间的腹腔开放易导致大量体液丧失，同时消化管的长时间暴露也会延缓患者术后消化道功能的恢复。由于目前影像学技术的迅速发展，我们在术前已能对患者进行较为准确的临床分期。对于CT所提示的腹腔内可疑转移灶，PET－CT等功能学显像的应用又大大提高了其检出率，使术前临床分期的准确性得到进一步的提高。对于入选本研究的所有患者，我们在术前通过影像学手段排除了腹腔内转移灶的存在，术中行膀胱、前列腺及精囊整块切除并行盆腔淋巴结清扫后再延长切口，进入腹腔，显著减少了腹腔内脏器的暴露时间，进入腹腔后亦未发现腹腔内转移灶的存在。由此可见，采用腹膜外途径行根治性全膀胱切除后再打开腹腔是安全可靠的。相对传统的顺行根治性全膀胱切除术，我们所采用的顺逆结合根治性全膀胱切除术有其特有的优势。首先，在离断双侧输精管后沿输精管平面顺行向下钝性分离，能较容易地把握正确的手术操作平面，从而比较顺利地分离至膀胱后壁精囊顶部并离断部分膀胱侧韧带。一旦到达精囊顶部，为避免非直视下分离Denovillier’s间隙所带来的直肠损伤和肿瘤播散风险，减少处理前列腺尖部和膀胱侧韧带时的出血，在拟行原位新膀胱患者中更满意地处理尿道外括约肌，我们停止顺行分离而率先处理前列腺部。在根治性全膀胱切除术中，前列腺尖部的处理是最易引起术中失血和尿道外括约肌损伤的关键步骤。我们对前列腺尖部的处理方法大大减少了术中出血，使我们能在清晰的术野中于前列腺尖部两侧和前方顺利推开并完整保留U字型包绕前列腺尖部的尿道外括约肌，避免了非直视下操作对尿道外括约肌可能产生的损伤。故在我们的研究中，顺逆结合根治性全膀胱切除+Studer术组中没有患者在术后三月合并真性尿失禁，仅有一名患者合并压力性尿失禁，与顺行全膀胱切除术相比，顺逆结合全膀胱切除+Studer术术后尿失禁概率显著降低（P=0.025）。其次，直视下处理两侧膀胱侧韧带也大大降低了术中失血量。特别对于男性黄种人，因其真骨盆直径普遍较小，减小了手术视野增加了手术操作难度，在这种情况下，顺逆结合根治性全膀胱切除术使术者能在直视下处理最易出血的膀胱侧韧带和前列腺侧韧带，同时也提供了更大的手术操作空间，更显其优越性。在我们进行顺逆结合根治性膀胱切除的50名患者中，只有9名患者出现了术中400ml以上的出血量，而在行顺行根治性全膀胱切除术的50名患者中有22名患者术中出血量大于400ml，占44%。根据Pearson卡方检验，P=0.03，两者差别有统计学意义。根据风险分析，顺逆结合根治性膀胱切除术对顺行根治性膀胱切除术术中出血大于400ml的相对危险度为0.279，即顺行根治性膀胱切除术术中出血量大于400ml的风险为约为顺逆结合根治性膀胱切除术的3.6倍。在顺逆结合根治性全膀胱切除组中手术失血量大于400ml的9名患者的平均失血量为1725ml而对照组失血量大于400ml的22名患者的平均失血量为1350ml。两组间差异无统计学意义（P=0.478）。可见，尽管顺逆结合根治性全膀胱切除术可以减少术中大量出血的概率，但一旦发生术中较大量的出血，则两者出血量无明显差异，这可能与Santorini’s静脉丛的缝扎不满意以及因肿瘤侵犯膀胱周围组织致分离间隙不清有关。再次，对于两组患者的手术时间的对比显示，顺逆结合根治性全膀胱切除术组平均膀胱切除时间为3.07小时，而顺行根治性全膀胱切除术组平均膀胱切除时间为3.66小时，两者差异为35分钟，有统计学意义（P=0.007）。由此可见，手术野的清晰暴露，手术出血的减少，以及膀胱侧韧带处理难度的降低，大大缩短了膀胱切除所需时间。与此同时，对于肌层浸润性膀胱膀胱肿瘤，达到肿瘤学的根治是全膀胱切除术的目的所在。在本次研究中，我们没有采用保留性神经的膀胱癌根治术，故术后患者勃起功能保留率较低。两组患者中共有29人术前勃起功能完好并能顺利完成性交。术后6个月，顺逆结合根治性全膀胱切除组与顺行根治性全膀胱切除组患者勃起功能保留率方面无统计学差异，分别为15.38%(2/13)和12.5%（2/16）。另外，在术后近期并发症发生率方面，顺逆结合根治性全膀胱切除+Bricker术与顺行根治性全膀胱切除+Bricker术两组无统计学差异(P=0.924)。而顺逆结合根治性全膀胱切除+Studer术与顺行根治性全膀胱切除+Studer术两组的术后短期并发症发生率亦无统计学差异（P=0.5210）。所有出现术后并发症的患者均在保守治疗后好转，没有患者需要进行二次手术，没有患者因术后短期并发症死亡。所以，只要严格把握手术适应症，在熟练的手术和麻醉技术保证下，根治性全膀胱切除还是相对安全的一项手术技术。最后，由于根治性全膀胱切除术是无远处转移的浸润性膀胱肿瘤的标准治疗手段，所以如何在不断改进手术技术，降低手术并发症的同时，努力做到肿瘤的根治和避免手术引起的肿瘤播散永远是泌尿外科医生所追求的目标。顺行根治性全膀胱切除术难以准确把握Denovillier’s间隙，常常造成膀胱穿孔和肿瘤播散以及直肠损伤，而顺逆结合根治性膀胱切除术避免了非直视下的Denovillier’s间隙的钝性分离，减少了由于手术分离平面错误引起的膀胱穿孔导致的肿瘤播散风险。在50例行顺逆结合根治性膀胱切除的患者中，全部患者均做到了肿瘤的完整切除，没有一例患者因分离平面错误导致膀胱穿孔而引起肿瘤播散。结论顺逆结合根治性全膀胱切除术在保证准确把握手术操作平面的同时有助于直视下处理膀胱侧韧带和前列腺尖部并早期控制Santorini’s静脉丛，可显著减少术中大量出血的概率，有效缩短手术时间，减少手术创伤，完善保护尿道外括约肌，降低行原位新膀胱患者术后并发尿失禁的概率，更有利于患者的术后恢复。特别对于骨盆相对狭小的男性黄种人，其提供了更大的手术操作空间，进一步体现了其应用价值。同时，直视下分离Denovillier’s间隙的顺逆结合根治性全膀胱切除术有利于避免术中肿瘤播散，减少术中损伤直肠的几率而不增加手术并发症，是一种安全有效的根治性膀胱切除方法。 参 考 文 献1. 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根据美国国立癌症研究所（NCI）的数据，膀胱癌目前位居美国男性常见癌症诊断的第四位。2017年，全美预计诊断膀胱癌新发病例79030例，16870人将死于膀胱癌。患者确诊的中位年龄为65岁，男性为女性的3倍。近年来我国膀胱癌新发病例数增长迅速，且出现了越来越多的低龄患者。因此，了解膀胱肿瘤的早期临床表现，并正确地认识膀胱肿瘤的诊疗原则，对于该类肿瘤的防治而言意义重大。 1、 非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC） 又称表浅性膀胱癌，指未在上皮内浸润性生长，没有形成内翻性乳头状瘤或浸润性癌的一类膀胱癌。该类膀胱癌约占初发膀胱肿瘤的75%-85%，包括膀胱癌Ta期、T1期及Tis期（膀胱原位癌），其中膀胱癌Ta期约占70%、T1期占20%、膀胱原位癌占10%。膀胱癌Ta期和T1期虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但二者的生物学特性有显著不同。由于膀胱固有层内血管和淋巴管丰富，因此T1期的膀胱癌更容易发生肿瘤扩散。 　　 间歇发作的全程无痛性肉眼血尿是非肌层浸润性膀胱癌的典型症状。非肌层浸润性膀胱癌目前发病原因较为复杂，既有内在的遗传因素又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。 　　 经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）是非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段。术后有一定的复发率，规律的术后膀胱灌注化疗和严密随访可降低复发率和肿瘤进展的风险。很多因素与非肌层浸润性膀胱癌的预后密切相关，其中与复发密切相关的因素包括肿瘤数目、肿瘤的复发频率等，尤为重要的是肿瘤大小、肿瘤分级。与肿瘤进展最相关的因素包括肿瘤的病理分级和肿瘤分期。 2、 肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer, MIBC） 指浸润深度达到膀胱肌层或以上的膀胱癌，根据2002年AJCC的TNM分期包括T2-T4期的膀胱肿瘤，约占所有初次诊断的膀胱肿瘤的20%左右，而大约15%-20%初诊的非肌层浸润性膀胱癌会进展为浸润性膀胱癌。 间歇发作的全程无痛性肉眼血尿是膀胱肿瘤的典型症状，但部分浸润性膀胱癌可以下尿路刺激症状为初发表现，甚至可以没有血尿，出现这种情况往往提示肿瘤沿肌层生长，恶性程度较高。 晚期病人可以出现相关转移症状以及肿瘤消耗性表现，局部的盆腔淋巴结转移可以导致下肢水肿的出现，在浸润性膀胱癌的患者中较为常见。大量血尿引起的膀胱血块填塞是晚期患者急诊的主要原因。 目前认为确认浸润性膀胱癌的最佳手段是诊断性TURBT，但是由于电切时基底部组织的物理性损伤往往会影响到组织病理诊断的准确性，目前一般认为对于具有高危因素但初次TURBT诊断为浅表性疾病的膀胱癌患者在4-6周后进行二次电切具有一定的临床意义。 根治性全膀胱切除术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗手段，手术范围包括盆腔淋巴结清扫，膀胱及周围脂肪，输尿管远端；男性还包括前列腺和精囊，女性包括子宫、附件和阴道前壁。如果肿瘤累及男性前列腺部尿道或女性膀胱颈部，则需考虑行尿道抽除。根治性膀胱切除术必然要配合尿流改道或重建，方法主要包括原位新膀胱手术，Bricker术及输尿管皮肤造口。有研究证明2-4个疗程的术前新辅助化疗可以延长浸润性膀胱癌患者的长期预后，且并不增加手术并发症。而对于手术病理证实的存在盆腔淋巴结转移的患者进行术后的辅助化疗有助于延长无瘤生存期。 3、仁济泌尿膀胱肿瘤团队介绍 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科膀胱肿瘤亚专业组在学科带头人黄翼然教授和薛蔚教授的带领下，经过多年的发展如今已颇具规模，目前是中国膀胱癌联盟（CBCC）牵头单位之一。目前亚专业组每年膀胱肿瘤专病门诊约接诊膀胱癌患者10000余人次，每年开展各类膀胱癌手术1300余台，其中膀胱癌根治术200余台。2014~2017年连续4年做到膀胱癌单病种手术量全市第一、平均住院天数及均次医疗费用全市最少。亚专业组成员曾参与编写了2013年中国膀胱癌诊疗指南，为业内膀胱癌诊疗建立了专业规范。 在手术方面，对于非肌层浸润性膀胱癌，亚专业组常规开展以经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）为主的全日间手术治疗，并且为高龄及有合并症的患者创新性开展了局麻下经尿道铥激光膀胱肿瘤切除术。在肌层浸润性膀胱癌方面，亚专业组主要开展达芬奇机器人辅助下的膀胱癌根治术，其中原位新膀胱术显著提高了患者术后的生活质量，盆腔淋巴结扩大清扫则明显改善了患者的预后水平。 另一方面，团队多年来致力于发展膀胱癌新辅助化疗、PD-1/PD-L1免疫治疗等综合治疗手段。在国内较早提出了新辅助化疗的理念，至今仍是国内新辅助化疗联合全膀胱切除治疗肌层浸润性膀胱癌例数最多的保持单位之一。近年来利用循环肿瘤细胞液态活检技术、二代测序及组学技术开展膀胱癌精准诊疗的探索，在国际上较早应用膀胱癌分子分型指导新辅助化疗。 陈海戈，主任医师，硕士研究生导师。现任上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科膀胱肿瘤专业组负责人，现任中华医学会泌尿外科分会国际交流部委员、上海医学会泌尿外科分会委员、欧洲泌尿外科协会国际会员。擅长各类膀胱肿瘤的综合性诊疗，尤其擅长早期膀胱肿瘤的诊断及腔内治疗、肌层浸润性膀胱肿瘤的新辅助化疗、达芬奇机器人辅助下全膀胱切除术、原位新膀胱术及盆腔淋巴结清扫等高难度手术。

膀胱癌患者的福音，膀胱镜检查从此不再痛苦膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，位列我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位。膀胱癌可发生于任何年龄，其发病率随年龄增长而增加，高发年龄为50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。同时膀胱癌也是医疗支出最为昂贵的恶性肿瘤，给社会和医疗造成了巨大的经济负担。近年来，随着工业化的进程加快、环境日益恶化，我国膀胱癌发病率正在不断升高，威胁着人们的生命健康。说到膀胱癌的诊断和治疗，那就不得不提到膀胱镜。目前国际上的各大指南仍然将膀胱镜配合活检作为诊断膀胱癌的金标准之一；同时基于膀胱癌的高复发性，即使是接受了腔内手术的患者，也要在术后相当长的一段时间里定期复查膀胱镜。然而，传统的膀胱镜，俗称膀胱硬镜，对于广大的患者，尤其是男性患者来说并不是一项舒适的体验。从解剖学角度来说，男性的尿道有两个生理性的弯曲，但由于膀胱硬镜镜身较粗，且无法屈曲，故通过尿道以及检查的过程中容易造成一定程度的损伤，同时也会给患者带来很大的痛苦和思想负担。有些长期复查膀胱镜的患者更是因此而“谈膀胱镜色变”。但是可喜的是，随着医疗技术的不断发展，近年来膀胱软镜的应用极大地解决了这一问题。相对于传统的膀胱硬镜来说，膀胱软镜主要有以下几项显著的优势：第一，镜体柔软，管径细，可弯曲，检查者可凭借操作巧妙地顺着尿道的弯曲进镜，在检查时大大减少了患者的痛苦以及对尿道的损伤，如果把做膀胱硬镜比作“吞宝剑”的话，那么做膀胱软镜就好比是“吃面条”了。第二，以往应用膀胱硬镜检查时，患者只能采用截石位。而在应用膀胱软镜检查时，除截石位外，患者还可采用侧卧位或仰卧位，这对于年迈、四肢瘫痪、截瘫以及患有严重关节炎的患者来说是十分有意义的。第三，膀胱硬镜由于观察角度的限制，如操作不熟练，膀胱内可能存在一定的盲区。而膀胱软镜则克服了这一缺点，除通过弯曲镜身可以方便地观察到膀胱各壁外，更可以做出“回头望月”的操作，反过来观察膀胱颈口，做到了真正的无死角。第四，电子膀胱软镜采用高科技电子数码成像，具有极高的图像分辨率，可以清晰的将图像放大数百倍而不失真，从而可以发现更早期、更微小的病变，使疾病能都得到早期确诊、早期治疗。基于上述优点，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科膀胱肿瘤专业组自2013年起在膀胱癌患者中全面开展膀胱软镜检查，赢得了患者极高的好评。膀胱软镜可以说是膀胱癌患者的福音，让膀胱镜检查从此告别了痛苦。上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科膀胱肿瘤专业组依托仁济泌尿科大平台，在黄翼然教授等几代国内泌尿外科大家的支持下，经过多年的发展目前是国内硬件齐全、临床过硬、科研领先的一流膀胱肿瘤诊治中心，同时是中国膀胱癌联盟（CBCC）牵头单位之一。根据上海市权威机构发布的临床统计资料表明，在2014年和2015年，仁济膀胱肿瘤团队连续两年做到膀胱癌单病种术量全上海市第一、平均住院天数全市最短、均次医疗费用全市最少。

1个半月前，68岁的陈老伯因为无痛性肉眼血尿慕名来到上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科陈海戈主任医师的膀胱肿瘤专家门诊就诊。经过仔细的检查，陈老伯被诊断为高级别浸润性膀胱癌，陈主任当机立断，建议尽快为陈老伯行膀胱癌根治手术。 几天后，手握术前检查报告的陈老伯再次来到陈主任的门诊制定具体手术方案。在候诊的时候，陈老伯和几位膀胱癌根治术后的病友聊起了天，谈话间得知，膀胱癌根治手术需要将整个膀胱切除，尽管病友们术后各个恢复良好，但他们腹壁上贴着的造口袋引起了陈老伯的担忧。不切除膀胱，肿瘤将威胁生命；切除了膀胱，尿液没地方去，需要肚子上贴个造口袋，生活质量将受影响，这让原本就心情郁闷的陈老伯心里又凉了半截。 进入诊室后，陈老伯将自己的担忧如实告诉了陈海戈主任，陈主任在仔细询问病史、查看病理报告，并作了详细的体检之后，露出了笑容，他告诉陈老伯，他将为其开展达芬奇机器人辅助下的膀胱癌根治术及全腔镜下原位新膀胱术。这个复杂的名字让陈老伯听得似懂非懂，“陈主任，这个手术创伤会很大吗？”-“不会，只需要在肚子上打几个洞”；“那肿瘤切得干净吗？”-“放心，只会比传统开大刀更精细”；“那膀胱没了要挂造口袋吗？”-“不用，我们用您的一段肠道再造一个新膀胱，术后您可以照常排尿，肚子上不挂袋子”。几个简单的问答彻底颠覆了陈老伯的顾虑。 手术进行得非常顺利，在医生的好助手——达芬奇手术机器人的协助下，陈海戈主任从容不迫地为陈老伯进行了全膀胱切除、盆腔淋巴结清扫以及全腔镜下的原位新膀胱术。尤其是这最后一步，对外科医生的挑战极高，陈主任选取了一段肠道，像一位巧夺天工的裁缝，将肠道裁开、一针一线地重新缝合成一个“新膀胱”，随后将双侧输尿管和尿道依次与新膀胱吻合，再恢复原先肠道的完整性，整个过程仅通过患者腹壁上的几个小孔，完全操控机械臂完成。整个手术出血量极少，陈老伯术后恢复的很快，经过精心的护理和新膀胱训练，陈老伯术后未出现任何手术并发症，并且经过影像尿动力学评估，其新膀胱功能良好。看着肚子上几乎看不见的几个“小洞”切口，以及从尿道排出的顺畅尿流，陈老伯简直不敢相信自己的眼睛。 膀胱癌是泌尿外科最为常见的恶性肿瘤之一，膀胱癌根治术是治疗肌层浸润性膀胱癌的标准手段。膀胱是人体的储尿器官，全膀胱切除后的尿流改道是根治手术的重要一环。最为经典的尿流改道方法是用一段回肠作为输出道，让尿液经腹壁造口排除体外。而“原位新膀胱术”则是利用患者自身肠道，经过裁剪缝合之后“变身”成为新膀胱，不改变患者原先的排尿方式，可以说一定程度上既实现了肿瘤根治，又最大限度地保留了患者的生活质量。但是该术式对泌尿外科医生而言却是极大的挑战，可以说是最为复杂、难度最高的手术之一，新膀胱的缝合是否严密、输尿管及尿道的吻合口是否严密、是否狭窄，这些复杂的重建环节带来的并发症往往让主刀医生望而却步，即使开展，也常常是在开放手术条件下完成。 但是科技的飞速发展配合外科医生的技术精进，则大大优化了该术式。机器人手术通过放大10倍的三维成像系统能做到更加精确的切割、缝合等操作，虽然医生的手并不能伸入患者体内，但却能够像开腹手术一样灵巧，精确地操控机器人“手术刀”实现360°无死角的操作，使术中的分离、暴露、切割、止血、缝合都变得更加细致和精确，使肿瘤根治、生活质量和手术微创这三项目标一举兼得。如果说传统开放手术是膀胱癌根治1.0，而机器人辅助根治是2.0，那么现在的机器人辅助膀胱癌根治及全腔镜下原位新膀胱术则将膀胱癌根治术正式带入了3.0时代。近三个月间，仁济医院泌尿科膀胱肿瘤团队在陈海戈主任的带领下，已陆续开展十余例该术式，所有患者均未出现明显手术并发症，且术后功能学评估提示新膀胱功能良好，深受患者的好评。 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科目前是国家临床重点专科，211工程重点建设学科，其在泌尿系肿瘤诊治，尤其在膀胱癌诊治方面，具有悠久的历史和自身的特色。而达芬奇机器人辅助膀胱癌根治及全腔镜下原位新膀胱术正是展现了外科技术与先进科技的无缝对接，并由此进一步提高治疗水平，实现“一切为了患者”的科室服务理念。在2016年，科室共开展机器人辅助膀胱癌根治术115例，位居该单病种机器人手术量全国第一。此外，根据上海申康医院发展中心统计资料，科室已连续第三年膀胱癌单病种手术例数位居全市首位，平均住院天数全市最短，均次医疗费用全市最少。

膀胱癌（Bladder carcinoma，BC）是我国发病率最高的泌尿生殖系统恶性肿瘤，且发病率逐年上升。在世界范围内，其发病率再男性和女性的恶性肿瘤中分别排第7位和第10位，每年全球新发病例约336,000例，死亡132,000例。 膀胱癌可发生在任何年龄，甚至于儿童，但是主要发病年龄在40岁以后，并且其发病率随年龄增长而增加。 膀胱癌的发生发展被认为与一些环境因素息息相关，本文旨在阐述其危险因素，科普膀胱癌危险人群，达到使患者能早期预防早期诊断早期治疗的目的。 在当前时代，恶性肿瘤的发生率逐年提高，很多研究认为这与人寿命增长、医疗诊断水平提高有关，最重要的是认为与环境因素的改变有关。在中国，我们认为如下四个因素是膀胱癌最大的危险因素，并与膀胱癌的发生、进展息息相关。 【1】吸烟是膀胱癌最大致癌因素 吸烟是膀胱癌最重要的促发因素。50-65％的男性患者和20-30％的女性患者BC与吸烟相关。香烟中存在60多种已知的致癌物和活性氧，包括4-ABP、多环芳香烃、N-亚硝基化合物和不饱和醛类。目前认为，苯环类化合物是香烟中最重要的导致膀胱癌的化合物。 美国国立卫生研究院-美国退休人员协会饮食与健康研究组的一项前瞻性分析阐释了吸烟和膀胱癌风险之间的关系。这一数据库纳入了465,000多例在1995年至2006年间随访的美国受试者。在吸烟的男性和女性中，膀胱癌风险都有显著增加。 一项meta分析研究了来自88项研究的数据，结果发现和不吸烟者相比，吸烟者的膀胱癌发生率显著升高。 膀胱癌的发病率与吸烟的持续时间和每天吸烟的数量直接相关。吸烟的程度与膀胱癌的侵袭程度有关。一项研究调查了740例在22年间确诊膀胱癌的患者，发现和不吸烟者相比，重度吸烟者(吸烟包年数≥30)更可能在初次就诊时便诊断为高级别尿路上皮癌和浸润性膀胱癌。 如果您是一名由烟瘾的患者，戒烟可显著降低发生膀胱癌的风险，并且显著降低膀胱癌的再复发率。相关研究显示，戒烟一到四年内减少约40％，停止25年后减少60％。鼓励戒烟可显著降低男性及女性BC的发生率。 【2】职业与工作环境也会导致膀胱癌 职业暴露是膀胱癌的第二重要风险因素。与职业暴露相关的BC患者约占所有膀胱癌病例的20-25％。这些职业暴露主要包括染料，橡胶，纺织品，油漆，皮革和化学品等。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险。这主要与这些危险因素中的致癌芳香胺有关。 在临床工作中，往往会遇到30-40岁左右年轻的膀胱癌患者，其较膀胱癌高发年龄（60岁以上）年轻。对其进行细致询问，一般会发现其从事化工相关职业。如果该类患者在发生膀胱癌后不离开工作环境，往往会再次复发，并容易发生进展。 【3】长期染发在膀胱癌发生中的作用不可忽视 染发，尤其是长期的染发与膀胱癌有着明确的相关性。据调查，理发师是患膀胱癌的高危职业之一。此外，染发的发生膀胱癌的危险性，与染发剂品种、染发次数及接触时间成正相关。一项研究染发与膀胱癌的研究表明，染发女性较男性有更高的膀胱癌发生率，这与女性接触染发剂更多相关。一项人群病例对照研究调查了洛杉矶的1514例膀胱癌新发病例，其发现在从事发型师或理发师至少10年的受试者中，膀胱癌的风险增加至5倍。染发剂造成膀胱癌主要与其中所含的致癌芳香胺相关，也与个体对染发剂的皮肤吸收及代谢排出有关。因此，长期染发或从事相关职业者，需要警惕膀胱癌的发生，尤其在发生无症状性血尿时，尤其需要鉴别膀胱癌。 【4】警惕含有马兜铃酸成分的中草药 中医及中草药是我国传统瑰宝，在一些疾病中有着显著的功效。但是也需要警惕其副作用，尤其是对肝肾功能的负担及某些草药的致癌作用。 有一系列研究表明，含有马兜铃酸的中草药的服用，也会增加尿路上皮癌的发生率。马兜铃酸是一类广泛存在于马兜铃属和细辛属植物中的有机化合物，广义指马兜铃酸I及其去甲基化产物马兜铃酸II,前者在泌尿系统疾病发病中起主要作用。 根据《中药大辞典》记载，明确含有马兜铃酸的中草药有马兜铃、细辛、天仙藤、白金古榄、朱砂莲、关木通、寻骨风、广防己、汉中防己、青木香、青香藤、南木香等。 有学者通过对大样本的临床资料研究后发现，长期接触马兜铃酸的人群，发生尿路上皮癌，尤其是上尿路上皮癌的风险明显升高。近20年的诸多基础研究表明，马兜铃酸具有诱导一系列肿瘤相关基因发生突变的潜质，例如TP53基因等，从分子生物学上阐明了马兜铃酸所致上尿路上皮癌可能的发生机制。台湾地区作为中草药使用率较高的地区，该地区中草药师泌尿系统肿瘤发生率及死亡率明显高于普通民众，而膀胱癌的发生率也相对较高，考虑于相关中草药的粉尘吸入相关。目前主要认为是由于马兜铃酸代谢产物马兜铃内酰胺与DNA的A、G碱基形成AA-DNA加合物，后者具有抑制全基因组核苷酸切割修复的作用，进一步导致原癌基因激活以及抑癌基因失活，从而发生肿瘤。 除天然中草药外，一些中成药也需要引起警惕。因为中成药往往不完全表明全部成分或者目前中成药成分中杂质较多，可能造成患者长期服用未明确表明含马兜铃酸成分的中成药。据研究表明，一些常见的中成药，如龙胆泻肝丸、排毒养颜胶囊等都可能于膀胱癌的发生相关。 如上所述，吸烟、化工相关职业暴露、染发、含马兜铃酸成分的中草药为中国膀胱癌四大危险因素。 有读者可能产生疑惑，为什么同样是吸烟，这个人患了肿瘤，另一个人确没事？同样在一个化工厂工作，其它人为什么没有发生恶性肿瘤？同样常年服用中草药，另一个人却无大碍？ 免疫系统起着至关重要的作用。通俗来讲，每个人体质不同。 首先，我们从免疫是什么开始讲起。 我们的身体里每时每刻都在进行着正义与邪恶间的战争，正义的一方是我们的免疫系统，邪恶的一方则是外来的细菌、病毒等病原以及体内发生基因突变、癌化的细胞。当免疫系统在这些战役中落败时，疾病（如流感、癌症等）免不了就发生了。 人体内的免疫细统可区分为先天免疫及后天免疫两部分。先天免疫是体内对抗异物的第一道防线，只要侦查到异常的细胞就先予以歼灭。先天免疫系统包含巨噬细胞、自然杀手细胞、树突细胞等免疫细胞。后天免疫系统对于外来物、异常细胞的反应速度不若先天免疫快，需要在体内蕴酿一段时间后才会产生效果，因为他们必须整合来自树突细胞所提供关于病菌的资讯（抗原），再发动计划性的攻击。B细胞与T细胞是后天免疫系统的重要组成。先天免疫和后天免疫相互协调组合，为我们人体提供良好的防御机制，以避免疾病及肿瘤的发生。 烟草、中草药、染发剂、化工材料等中包含的特定成分经过各种途径被人体吸收，最终通过代谢由尿液排出。在这个过程中不可避免的会刺激人体膀胱和输尿管的尿路上皮。长年累月的刺激，会造成尿路上皮细胞抑癌基因、癌基因突变、DNA损伤修复缺陷等，从而时正常的尿路上皮细胞变成突变的细胞。 在正常人体免疫情况下，免疫细胞对突变的肿瘤细胞或癌细胞有非常强地监控作用。当正常细胞基因发生突变，基因突变就会产生一些类似于新的物质，这个新的物质是相对免疫系统来说是不被识别的外源细胞。当一个正常细胞某一个特殊基因突变，产生的特殊蛋白就会被免疫系统当成一个敌人，让免疫系统很轻而易举地将它识别出来，把它消灭。正常人体中都存在癌细胞，但如果这个人的免疫细胞正常，处于正常的监控状态，那这个癌细胞就不会长成肿瘤。就像一个社会，小偷可能有很多的，但是这些小偷它不会长成“黑社会”。一旦免疫系统失控，那么一个小偷随着时间的延长，可能势力逐渐壮大，会形成一个“黑社会”，那对社会造成很大的危害。肿瘤就是这个“黑社会”，一旦形成，说明人体免疫系统已经崩溃掉了。 那么通过锻炼、补充营养、减少不良生活习惯、戒烟等提高自身免疫力就显得极为重要了。 但是即使在免疫系统正常的人群中，也会发生膀胱癌等恶性肿瘤，这与肿瘤的免疫逃逸机制息息相关。那么肿瘤细胞是如何逃过免疫系统的层层追击呢？ 肿瘤免疫逃逸机制主要有以下几个方面。 一、低免疫原性。一些肿瘤细胞不表达或者较少表达正常细胞没有的蛋白肽，因此对免疫系统来说，它们是正常的，免疫系统无法识别肿瘤细胞。 二、被识别为自体抗原。在没有共刺激信号的情况下呈现的肿瘤抗原将使对其进行应答的T细胞对该抗原产生耐受。 三、抗原调变作用。肿瘤最初表达的抗原可以被免疫系统识别和攻击。但肿瘤细胞在被免疫系统反复打击后，会改变自身表面的特意蛋白，使免疫系统失效，当免疫系统对肿瘤的对抗失败时，免疫系统可能就再也不能消灭肿瘤，由此导致肿瘤的生长。 四、肿瘤诱导的免疫抑制作用。此外，肿瘤细胞还可以通过产生免疫抑制分子，如TGF-β、IL-10，IDO或PD-L 1，可以直接抑制免疫系统应答，或者可以招募能够自身分泌免疫抑制细胞因子的调节性T细胞。 五、肿瘤诱导产生豁免区域。瘤细胞可以分泌多种分子，如胶原蛋白，在肿瘤周围形成物理屏障，阻止淋巴细胞、APC抗原呈递细胞进入肿瘤区。 那么对于膀胱恶性肿瘤，我们是否可以提高自身机体免疫力，调集免疫系统，提高免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力，让自身的免疫细胞来击败肿瘤细胞呢？免疫检查点抑制剂便是利用自身免疫系统抗击肿瘤的成果之一。 免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子。肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。 目前多项PD-1、PDL-1等免疫检查点抑制剂药物在膀胱癌中的临床试验在开展，其前期的汇报中也显示出了振奋人心的疗效，目前成为了对抗膀胱恶性肿瘤的利器之一。 总结： 吸烟、化工相关职业因素、染发、含马兜铃酸成分的中草药是中国膀胱恶性肿瘤四大危险因素。 机体免疫力是对抗疾病尤其是肿瘤最大的自身屏障。免疫力低下，而又经常接触相关危险因素的人群容易患膀胱恶性肿瘤。 通过健康的生活方式、提高自身免疫力、远离危险因素等方式，可预防膀胱癌的发生。膀胱癌患者则可以通过锻炼、营养饮食等提高机体免疫力和状态，并且与既往危险因素隔绝，可降低膀胱癌的复发和进展。 通过调集自身免疫系统对抗肿瘤的治疗方法是目前的热点。免疫检查点抑制剂（PD1、PD-L1等）通过解除肿瘤细胞的免疫逃逸机制，提高机体抗肿瘤免疫，达到治疗肿瘤目的。目前在膀胱癌中的多项临床试验显示出良好的效果。

在仁济医院泌尿科诊室内，主诊医师曹明医生正在给患者老孙（化名）讲解最新复查的CT结果：“老孙，从CT上看，你之前转移的淋巴结已经几乎完全消失了，恭喜你，PD-L1对你的效果非常好！”。老孙紧紧握住曹医生和仁济免疫治疗团队的手：“谢谢你们，谢谢你们！”。曹医生告诉记者，就在6个月前，老孙因为膀胱尿路上皮癌多发后腹膜淋巴结转移，每天饱受癌痛的影响，几乎直不起腰来，那时候无论是老孙自己还是医疗团队都没能想到，新的抗肿瘤免疫治疗会对老孙具有如此“神奇”的效果。 癌症的治疗研究，尤其是晚期肿瘤一直是世界级的研究难题。目前对治疗膀胱尿路上皮癌，包括盂癌与输尿管癌，常规的治疗大多集中在手术治疗与化疗，早期治疗预后较好。然而晚期膀胱尿路上皮癌的治疗数十年来都毫无进展，5年生存率仅为15%，急需新的有效治疗方法。直到2016年，PD-L1抑制剂Atezolizumab（商品名Tecentriq，俗称T药）获批用于晚期膀胱癌，成为30年来首个用于膀胱癌的新疗法，此后陆续有多个国内外研发的PD-1/PD-L1药物开始了临床试验，接连创造数起晚期癌症“临床治愈”奇迹，成为抗癌斗争中的“强心剂”。 什么是PD-1/PD-L1免疫疗法？ 简而言之，PD-1/PD-L1免疫治疗就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞。其实，不妨将这里的PD-1/PD-L1通路理解成一对“接头暗语”，PD-1受体是活化T细胞的“天王盖地虎”，PD-L1受体是抗原呈递细胞的“宝塔镇河妖”，暗语一旦对接成功，免疫细胞就认为“没有异常”。 然而膀胱肿瘤细胞在遇见T细胞时也能对出“宝塔镇河妖”，成功“粉饰太平”蒙蔽了T细胞，最后避免了被免疫细胞攻击。在这种情况下，PD-1/PD-L1免疫疗法就出来帮忙了，它使用药物封住通路，如此一来，即使肿瘤细胞知道暗语也无计可施，只能被当成“异己分子”被免疫细胞攻击了。 美国FDA正式批准在晚期膀胱尿路上皮癌可以使用的PD-1/PD-L1免疫治疗药物已经有4个，分别是Nivolumab（商品名Opdivo，俗称O药），Pembrolizumab（商品名Keytruda，俗称K药），Atezolizumab（商品名Tecentriq，俗称T药）和Durvalumab（商品名Imfinzi，俗称I药），前两个为抗PD-1抗体，后两个为抗PD-L1抗体。目前这些药物在我国还没有正式批准上市，到美国或香港接受治疗花费又非常昂贵，一年治疗费用在人民币数十万乃至上百万。 幸运的是在仁济医院泌尿科，患者有机会能免费且及时地接受这种国际最新的治疗方法。仁济医院膀胱肿瘤专业负责人陈海戈教授告诉记者，目前已经有包括Durvalumab和Atezolizumab在内的多个国内外研发的PD-1/PD-L1免疫治疗药物的多项临床试验正在进行，部分临床试验是针对晚期膀胱尿路上皮癌患者，包括肾盂癌、输尿管癌在内的患者，还有临床试验是针对手术后病理诊断为高危的膀胱癌尿路上皮癌患者的。陈教授提醒广大患友，药物临床试验对于患者的入选有一定的要求，有治疗意向的膀胱尿路上皮癌患者可以通过携带病例资料到仁济医院泌尿科膀胱肿瘤专病门诊就诊咨询，也可以通过包括“好大夫网站”等医生个人主页留言咨询。 让我们期待老孙的奇迹在更多患者身上发生。

（英国路透社）-罗氏控股公司AG周三赢得了美国对于该公司膀胱癌治疗药物Tecentriq的批复，这个比预期的要早。这种药物是该公司第一个进入新一类癌症治疗药物的产品。新类型的癌症治疗药物的作用机理是利用人体自身的免疫系统治疗癌症。Tecentriq是美国食品药品监督管理局30年中第一个审批通过的治疗最常见类型膀胱癌患者的新药，同时也是第一个PD-L1抑制剂类的药物，这类药物可以帮助不让癌细胞逃避免疫系统。PD-L1药物和他们的近亲，PD-1抑制剂，被认识是癌症治疗最有前景希望的领域之一。美国食品药品监督管理局已经批准了百时美施贵宝公司制造的和默克公司制造的PD-1抑制剂用于多种癌症的治疗。阿斯利康制药有限公司也已经开发出PD-L1抑制剂用于治疗膀胱癌。Tecentriq，也被叫做atezolizumab，被批准用来治疗在一年内接受过化疗治疗但是疾病恶化的晚期或转移性膀胱癌患者。罗氏也正在研究该药治疗其他癌症。根据ThomsonReuters的数据，专家期望这种药物到2020年能够产生28亿美元的销售额。在美国，膀胱癌是排名第5位的最常见诊断的癌症，根据膀胱癌倡导网络数据。在一项310名患者参与的临床试验中，14.8%的临床试验参与者至少经历了肿瘤部分缩小，这种效果持续从两个月以上一直到近14个月，美国食品药品监督管理局在一份声明中说。患者的癌细胞具有PD-L1蛋白质表达，26%经历了肿瘤响应，相比被分类为PD-L1表达“阴性”的患者，有9.5%的患者具有肿瘤响应。美国食品药品监督管理局说：“对于那些被分类为PD-L1表达“阳性的”患者，药物有更好的效果，这表明肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1表达水平能够帮助确定那些患者更加有可能对于Tecentriq的治疗具有更好的响应。”该机构也批准了一个测试，温塔娜PD-L1检测，用以检测PD-L1蛋白质表达水平，以帮助医生确定那些患者可能会从治疗中获得最大的受益。这个测试是温塔娜医疗系统研制的。美国食品药品监督管理局给了Tecentriq加速审批过程，这是基于它缩小肿瘤的强大能力，一种能够合理地预测临床受益结果的所谓的“代替”终点。罗氏公司将需要继续开展多项研究以确定那些假设。

根治性膀胱切除术年度进展根治性膀胱切除术（RC）是治疗膀胱癌的重要手段之一。但是多年来，接受 RC 的患者预后未见较大幅度的改善。近年来，由于对高危 T1 期膀胱癌的优化治疗、围手术期的化疗以及机器人的应用，使得 RC 患者看到一丝曙光。荷兰的 Witjes 教授对 2015 年 RC 以及辅助化疗 / 新辅助化疗的研究进展作了言简意赅的综述，发表在近期 Nature Reviews Urology 上。论题一：何时行 RC，何种术式更佳？对于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的患者，哪些患者需要尽早行 RC，而不是电切和膀胱灌注，是困扰泌尿外科医师的一大问题。有研究表明，由 NMIBC 进展成肌层浸润性膀胱癌（MIBC）者，肿瘤特异性死亡率（CSM）是那些初诊时即为 MIBC 的患者的 2 倍。因此，早期识别 NMIBC 中的高危患者，将是泌尿外科接下来的研究重点。今年有学者回顾性的分析总结了影响 T1NMIBC 患者预后的诸多因素。研究发现：癌肿在黏膜下层的浸润深度是疾病进展和 CSM 的重要指标。此外，存在原位癌、已有淋巴血管浸润、未使用卡介苗、肿瘤越大、年龄越大，也都提示着更差的预后。这一结果启示：是否可以对拥有高危预后因素的患者及早行 RC 治疗？假定患者已决定接受 RC，那么问题来了，是选用传统的金标准—开放下根治性膀胱切除术（ORC），还是新兴的机器人辅助下的根治性膀胱切除术（RARC）呢？2015 年有两篇重要的文章提到了这点。Novara 教授等系统评价了这两种术式后发现，尽管 RARC 的手术时间要比 ORC 长 1~2 小时，但失血量更少，住院天数短 1~1.5 天，而且低级别并发症少于 ORC 。然而，由于该系统评价纳入的文献质量欠佳，Witjes 教授认为从这些文献获得的证据水平也不高。Bochner 教授等进行的一项类似的 RCT 结果则更令人信服。在该研究中，60 名患者行 RARC，58 名患者予以 ORC。接受两种术式的患者在术后 90 天内并发症并无差异，但 RARC 组失血量比 ORC 更少。然而，由于 RARC 手术本身的花费更高，在一定程度上降低了该术式的优势。基于上述结论，Witjes 教授指出，抛开经济因素，RARC 或能超越 ORC。但他同时强调，不管是 RARC 还是 ORC，一名外科医师拥有的丰富的临床经验和娴熟的手术技巧，才是真正能让患者获益的关键。论题二：辅助化疗 / 新辅助化疗在接受 RC 患者中的使用情况和疗效为尽可能降低病情耽误，通常泌尿科医师倾向于优先行 RC，而不是新辅助化疗。但根据 Reardon 教授等统计的数据，2006~2010 年间在围手术期使用化疗的患者增加了 40%，尤以新辅助化疗为主。Svatek 教授等称，新辅助化疗能使已行 RC 的高危 MIBC 患者（T ≥ 3 或者 N+）获益，5 年生存率可达 32.8%。至于何种新辅助化疗方案更优，有研究提示 MAVC（甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂）和 GC（吉西他滨和顺铂）两种方案并无差别。Sternberg 教授等发表的一篇文章，比较了 RC 术后立刻行辅助化疗（141 例）和延迟行辅助化疗（143 例）两组的生存情况。经过 5.2~8.7 年的随访，立刻行辅助化疗组的 5 年疾病无进展（PFS）率明显优于延迟组（47.6% 比 31.8%）。研究同时还发现骨髓抑制等毒副反应发生率在延迟组也更高。这都与目前指南里及早行辅助化疗能改善患者预后的意见一致。最后，Witjes 教授总结道，今年关于 RC 以及围手术期化疗研究进展的每一小步，都是膀胱癌领域的一大步。我们也期待明年这个时候，能有更多新的突破，为膀胱癌患者带来福音。编辑：费肥肥本文来自丁香园。

膀胱癌：免疫治疗，继续前行！2015-07-31全球会诊专家编辑：风之由美（肿瘤资讯—特约编辑）小编自语大家一定还记得几天前，小编刚刚介绍了一则不算是最新进展的消息，即PD-1抑制剂Nivolumab（BMS）被欧洲批准用于肺鳞癌。其实免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来控制癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，因此从机制上看，它具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。那么今天我再和大家分享下免疫治疗用于膀胱癌的新进展。【膀胱癌30年之治疗突破】之所以说这是膀胱癌治疗史上的突破性进展，是因为自从1976年在J Urol发文证实卡介苗治疗膀胱癌有效之后，40年来，这一领域一直举步不前。英国癌症研究中心首席临床医生Peter Johnson教授说：“利用免疫系统的作用，这些新的突破性疗法给我们带来了许多激动人心的结果。免疫疗法对晚期膀胱癌治疗的突破进一步验证了这种新疗法的力量，这可能就是我们多年来一直寻找的治疗癌症的新方法。” 膀胱癌免疫治疗中一个有力的竞争者是来自罗氏的atezolizumab（PD-L1抑制剂）。罗氏公司刚刚在本月宣布，一项II期临床试验-IMvigor 210研究结果达到了主要研究终点。atezolizumab治疗局部晚期或转移性膀胱癌疗效显著。这项开放标签、多中心的单臂研究入组的是初始治疗后复发的局部晚期或转移性膀胱癌患者（二线或二线以后）。患者给予静脉注射atezolizumab 1200 mg d1，每21天为一个周期，直至临床获益缺乏。研究显示，PD-L1高表达的患者获益更明显。Sandra Horning、来自罗氏公司的CMO表示：“我们计划在下一次医学大会上报道这个结果，并且将和政府机构进一步讨论如何将这个新的治疗方案更快的带给我们的患者” 同样在膀胱癌中进行研究的还有另外两个PD抑制剂nivolumab(Opdivo, Bristol-Myers Squibb) and pembrolizumab (Keytruda, Merck)。但根据来自于GlobalData数据显示，相比于这两个竞争品，罗氏的atezolizumab在膀胱癌领域的研究进程走的更快些。 基于AtezolizumabIb期和II期研究的结果，罗氏目前已有一项III期临床在研，命名为IMvigor 211，旨在比较atezolizumab和当下的标准化疗用于复发的膀胱移行细胞癌的疗效。而另一项III期研究也在进行中，命名为IMvigor 010，评估atezolizumab作为辅助治疗用于早期的PD-L1阳性的肌层浸润性膀胱癌。多适应症的开发，将使这个药物 "具有拓展多种适应症的潜力，从而成为我们已苦等已久的膀胱癌治疗革命的领导者"。【结语】早在去年，美国FDA已经授予atezolizumab治疗PD-L1阳性的晚期膀胱癌突破性疗法的资格。正如我们之前所提到的，免疫治疗已然成为我们翻越肿瘤领域中的那些“大山”的新希望。膀胱癌、肺鳞癌应该只是第一步，我们祝愿免疫治疗的开拓之路能走得更远！

上海交大施奇惠教授：循环肿瘤细胞（CTC）检测干货分享2015-05-23 肿瘤免疫细胞治疗资讯青年千人计划专家 施奇惠教授来自上海交通大学生物医学工程学院的青年千人计划专家施奇惠教授以《人外周血中循环肿瘤/上皮细胞的检测》为主题，发表了精彩的演讲。主要内容包括：CTC的技术挑战、唯一获批的产品：CellSearch系统、CTC设备大分享，检测原理最强解析等。在癌症诊断与治疗中，医生通常依赖侵入性的活组织检查和非侵入性的成像手段来追踪肿瘤的大小、扩增以及对治疗的响应。这种方法不仅会给患者带来创伤，而且价格昂贵。然而，循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）检测的出现打破了这一僵局。CTCs是从肿瘤病灶脱离并播散到血液中的肿瘤细胞，是恶性肿瘤患者出现术后复发和远处转移的重要原因，也是导致肿瘤患者死亡的重要因素。与其他组织学标本如骨髓等相比，外周血标本容易获得，且创伤性小，是临床上常规检测较为理想的标本来源。近几年CTCs在肿瘤诊断、监控等方面的临床表现逐渐崭露头角，是目前最具发展潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手之一。大量实验已经证实CTCs检测有助于肿瘤的早期诊断、判断患者预后、评估抗肿瘤药物的疗效及制定个体化治疗方案。通过CTCs检测进行肿瘤诊断的技术路线与传统的诊断方法相比，CTCs检测可更加敏感地发现疾病的变化，且对患者没有副作用。不过，想要检测到这些罕见的CTCs非常具有挑战性。因为，在1毫升的患者血液样本中可能只有1-10个这样的细胞，并且它是连续产生的，在血液中呈动态分布，会出现滞后现象，具有很强的异质性。鉴于CTCs检测表现出的绝对实力和存在的一些障碍，很多来自世界各地的科学家们坚持在该领域奋斗着。近日，在2015年上海市大健康产业发展与合作论坛上，来自上海交通大学生物医学工程学院的青年千人计划专家施奇惠教授以《人外周血中循环肿瘤/上皮细胞的检测》为主题，发表了精彩的演讲。CTC的技术挑战CTCs检测的临床应用一直以来，血液都是一个很好的检测人体健康的窗口。传统的检测疾病方法是测定分子类标志物，包括蛋白、代谢物、核酸、microRNA、外泌体等。但是，对于癌症检测来说，近十年里，细胞标志物（即从器官组织脱离到血液中的稀有细胞）的检测越来越受关注，其中就包括了CTCs。如今，CTCs检测已经成为一种新颖的癌症检测手段，但是查找最早的文献可以发现，CTCs的概念早在1869年就由澳大利亚学者Ashworth提出了。然而，经过近150年的发展，该领域却并没有取得很大的进展，原因主要是因为CTCs非常稀有。因此，如何从复杂的血液中鉴定并分离出CTCs是一件非常艰难的工作。其中，分离的过程需要到达很高的捕获率和纯度，且要保证细胞的活性。此外，由于CTCs数量极少，因此可能会涉及到多种检测整合到单个细胞中。目前，大部分的技术以及临床研究局限于对CTCs的计数，对CTCs分子表征研究的较少。然而，计数的结果可能随着癌细胞脱落速度的改变产生波动，且不同的CTCs的功能异质性大，因此通过CTCs计数得到的信息其实非常有限。唯一获批的产品：CellSearch系统目前，美国FDA批准的唯一一种CTC临床检测是杨森诊断公司（Janssen Diagnostics）的CellSearch，它能有效定义上皮来源的CTC。CellSearch是一个半自动化系统，基于EpCAM（上皮细胞抗原）的磁珠捕获、染色，在荧光显微镜下对DAPI+/CK+/CD45-的细胞进行计数。美国FDA在2004年、2007年和2008年分别批准CellSearch系统用于转移性乳腺癌、结直肠癌与前列腺癌的预后评估、无进展生存期和总生存期的预测。我国CFDA在2012年批准了CellSearch系统用于转移性乳腺癌的预后评估。其中，2004年发表在NEJM上的题为《Circulating Tumor Cells,Disease Progression, and Survival in Metastatic Breast Cancer》的论文中，研究人员将CellSearch系统用于转移性乳腺癌的预后评估，结果显示，7.5毫升血液中含有5个以下CTC预后较好。CTC设备大分享，检测原理最强解析据施教授统计，目前国际上从事CTC设备研发公司有40-50家，下表中列举了部分公司的相关信息。根据检测技术来说，CTC设备主要分为体内检测和体外检测。其中前者是将检测系统留置于体内血管中；目前只有德国的GILUPI公司在开发，属于基于EpCAM抗体的正选。除此之外，其它的CTC设备都属于体外检测，即通过抽取7.5毫升的血液进行检测。体外检测分为两类，包括不捕获（富集）直接检测和先捕获（富集）后检测，其中后者为主流的检测方法。先捕获（富集）后检测的方法也分为两类，即正选和负选。正选主要是通过CTC表面标志物或细胞的物理性质（大小、密度）进行捕获；前者是基于免疫磁球技术和微流控芯片技术，后者是基于过滤、离心的原理。负选则是通过白细胞表面标志物间接捕获CTC。不同捕获方法特征对比对循环肿瘤细胞良性/恶性的鉴定最可靠的方法是测序，但是成本较贵。另外，病理学鉴定也是一种可选择的方法，但是目前该方法能否对血液中游离的细胞进行可靠的鉴定还没有很多可靠的临床证据。事实上，血液里除了红细胞、白细胞和CTC以外，还有很多其它类型的细胞，包括成熟的巨核细胞、未成熟的髓细胞以及淋巴样细胞、内皮细胞、鳞状上皮细胞、间皮细胞等。任何分选方法的特异性都是有限的，这些混入的细胞会给后续的检测带来一定的影响。因此，国内外的科学家和相关公司一直在开发新的技术对此进行改进。相信在不久的将来，CTC一定会成在临床肿瘤诊治中得到更广泛的推广应用。